郭淮遂率军西击羌人各部，邓艾说：“敌兵撤离不远，也许很快就反扑过来，应当分兵行动，以免发生意外。”郭淮就留邓艾屯白水（今甘肃白龙江）北岸，以防蜀军反攻。三天后，蜀军果然复返，姜维派廖化在白水南岸扎营，和邓艾迢遥相对，却不向魏进攻。邓艾对诸将说：“姜维突然返回，我军人少，按常理，他们应渡河而不必设桥。这是姜维想使廖化来牵制我军，不让我们动兵。姜维一定会从东边袭击洮城。”洮城（今甘肃临潭西南）在白水之北，距邓艾驻地六十里。邓艾于当夜抢占洮城，不久，姜维果然率重兵奔袭洮城。姜维见魏军已抢占洮城，遂撤军退走，魏军得以不败。
因功受赏
邓艾因功被赐爵关内侯，加讨寇将军，后又迁升城阳（治所在今诸城东北）太守。
当时，并州右贤王刘豹把匈奴合成一部。邓艾上表说：“戎狄有野兽之心，不讲道义。他们一强大起来就施行暴力；一旦衰弱，就顺附朝廷。正因为如此，周宣王时，有戎狄南侵，逼近周都之事；汉初时，汉高祖刘邦被匈奴冒顿单于的四十万大军包围在平东南的白登。每当匈奴强盛，以前各个朝代都认为这是最大的忧患。当单于远居塞外时，朝廷对于匈奴单于及其部属，均不能直接控制。诱导单于前来，叫他归顺，因此才能使羌夷失去统帅，群龙无首。因为单于居于内地，就使周围诸胡人部落得以安顺。而今南单于虽然留于都城，但他们与部属日益疏远。与此同时，右贤王刘豹居守边域外，部落兵力极为强大，对朝廷构成威胁。这是我们不能不防备的。听说刘豹手下有人叛变，应当就势将其分割成两个国家，以便削弱刘豹的势力。建安初，右贤王去卑侍卫汉献帝，拒收李傕、郭汜，车驾还洛阳，然后归国。他的功绩在前代颇为显赫。但是他的后代未能继承他的遗业，应当给他加封显号，让他们居守雁门，远离国土，以此削弱敌势，让他们羡慕并企求也立有先辈功勋，为国效命。这是保卫边疆的长远大计。”
邓艾还说：“凡羌胡与汉民同居一处的，应当渐渐将他们分离，使居编民之外，得以尊崇分辨廉耻的教义，堵塞犯法作乱者的路径。”大将军司马师新出任辅佐政事，对邓艾的建议多所采纳实行。不久，邓艾改任汝南太守，到任后，访求过去厚待自己的同郡长者，可惜长者已死，于是派官吏前去祭祀，对其家厚加赏赐。邓艾每到一地，就提倡垦荒，发展生产，史书上说：“艾所在，荒野开辟，军民并丰”。由此可见，他在这方面是做得很有成效的。
嘉平五年（253年）二月，吴太傅诸葛恪取得东兴之战胜利后，恃功轻敌，不顾群臣劝阻，再次兴师攻魏。围合肥新城（即合肥新城，今安徽合肥西北），久攻不下，被迫退归。邓艾对司马师说：“孙权已死，旧大臣不归顺新朝。东吴著名的宗族大姓都有自己的地方武装，凭借武力，倚仗权势，完全可以独霸一方。诸葛恪刚刚把持朝政，国内没有众所期望的君主，他不考虑如何安抚上下，以便稳定政权，却对外频繁用武，虐待自己的人民，以全国的军力攻打合肥这座坚固的城池，死者不下数万，大败而归，这是诸葛恪自取灭亡的末日。从前，伍子胥、吴起、商鞅、乐毅都曾得到各自国家君主的重用。君主死，他们自己也就末日临头了。更何况诸葛恪的才能远远不能和上述四位贤能之士相比。但是他又不慎重考虑潜伏着巨大的危险，其自取败亡，为期已经不远了。”
体恤民众
不久，邓艾迁升兖州刺史，加振威将军。他看到有些地方官不重视农业生产，专事交游请托，作风浮华不实，又上书建议说：“一个国家最当务之急不外有二，一是农业，一是战备。国家富裕了，军备才能强盛，才能战无不胜。而农业，是取得胜利的根本。孔子说过：‘粮食丰足，兵力才能丰足。’粮食的重要性实在兵力之上。如果朝廷不设奖鼓励，那么下面百姓则不会用劲地去积储财富。今应设立奖赏，鼓励人们广积粮食，这样，就使得游说奔波及华而不实的风尚得以杜绝。”
正元元年（254年），高贵乡公曹髦即位。这时，司马氏代魏的局面明朗化了。司马氏世袭中外要职，集军政大权于一己，擅行废立，屠戮政敌，党附曹魏皇室的将领遂先后举兵反抗。同年，司马师诛杀夏侯玄后，镇东将军毌丘俭、扬州刺史文钦恐受株连，蓄谋举兵。
正元二年（255年）正月，他们假称受郭太后诏书，在寿春（今安徽寿县）起兵，传檄州郡，讨伐司马师。邓艾杀使者，兼程进军，抢先奔赴乐嘉城（今河南商水境），建造浮桥，这样司马师到达后，才得以占据乐嘉。文钦因落在大军后面而战败于城下。邓艾追击文钦至丘头，文钦逃奔吴国，降于吴丞相孙峻。
孙峻等魏国内乱之机率军号称十万，想要渡江。魏镇东将军诸葛诞派邓艾据守肥阳。邓艾认为肥阳离敌太远，非要害之地，便转移到附亭驻扎，并派泰山太守诸葛绪等在黎浆拒敌作战，击退了吴军。
同年，朝廷任命邓艾为长水校尉。并因为他打败文钦等一系列战功，进封为方城乡侯，代行安西将军职务。
同年七月，蜀汉卫将军姜维乘大将军司马师病亡，督车骑将军夏侯霸、征西大将军张翼等数万人攻魏。八月，到达枹罕（今甘肃临夏东北），遂向狄道（今甘肃临洮）进军。征西将军陈泰命雍州刺史王经率所部进驻狄道，待他率主力自陈仓（今陕西宝鸡东）到达后，再钳击蜀军。王经不俟陈泰军至即擅击蜀军，先后败于故关（今甘肃临洮北）、洮西，大部伤亡或逃亡，残部万人还保狄道。姜维乘胜围狄道城。
壮士解腕
大将军司马昭命邓艾出任安西将军，与陈泰并力抗击蜀军，并遣太尉司马孚为后援。此时邓艾等人认为“王经的精兵在西边战败，贼军士气很旺盛，乘胜的军队不可抵挡，而将军带领乌合之众，跟在战败的军队后面，将士们丧失了斗志，陇右动荡不安。古人有这样的话：‘蝮蛇咬了手，壮士就砍掉自己的手腕.’孙子兵法说：‘车队有时不去进攻，地方有时不用把守。’这是在小的方面有损失而在大的方面得到保全的缘故。现在陇右的灾难，比毒蛇还要过分，狄道这地方，不只是不能把守的问题。姜维的军队，这是我们应该避开的锋芒。不如分割险要防守，观察敌人的破绽，等待敌人疲惫，然后再进军救援，这才是获胜的计策。”
陈泰却说：“兵书说‘修治大盾牌和攻城的战车，要三个月才能完成，筑起土山要三个月以后才能完工’。这确实不是轻兵深入，凭姜维的诡计所能仓猝办到的。姜维孤军深入，粮食供应不上，这是我们迅速进军打败敌人的时机，所谓迅雷不及掩耳，是必然的形势。”
最后陈泰拒绝了邓艾放弃狄道、以稳求进的建议，三路魏军合在一起，准备解围狄道。姜维督军沿山进攻，被魏军击退。陈泰扬言截断蜀军退路，蜀军震恐，遂于九月二十五日撤军退走钟堤（今甘肃临洮南），狄道之围遂解。
于是，朝廷任命邓艾为安西将军，假节，兼任护东羌校尉。此时，魏军多数人认为姜维已经力竭，不可能再出兵北向。邓艾却不这样认为。他指出：“洮西的失败，可谓不小，军心溃败，仓库空虚，老百姓流离失所，几乎一败涂地。现在来看，敌人有乘胜追击的势头。而我方虚弱不堪，这是第一原因。敌人上下官兵级级相通，兵器锐利。而我方将领换了，士兵大多是新补充的，武装器械也都陈旧，这是第二个原因。敌人乘船行进，而我们靠步行，敌逸我劳，这是第三个原因。狄道、陇西、南安、祁山，各自都需要守备的兵力，他们专心进攻一城，而我方则一分为四。这是第四个原因。从南安、陇西，要征用羌人的粮食，如果向祁山进军，麦浪千里，很容易搞到粮食，这是第五个原因。敌人也有狡诈的计谋，他们一定会来进攻的。”分析了以上情况后，他断言姜维还会伺机进犯，加紧备战。
甘露元年（256年）六月，蜀汉大将军姜维与镇西将军胡济约定在上邦（今甘肃天水）会合。七月，姜维率先出兵祁山（今甘肃东南部山地），闻邓艾有备，乃改从董亭（今甘肃武山南）攻南安（今甘肃陇西东南）。邓艾则率军抢占武城山（今甘肃武山西南）据险拒守，与之相持。姜维见地利已失，强攻不克，乃于当夜渡渭水东进，沿山路进取上邽。两军战于段谷（今甘肃天水西南）。胡济失期未至。邓艾大败蜀军，蜀军士卒溃散，死伤甚众。姜维败归，自请贬为后将军。此战，邓艾战前料敌准确，战中因机制变，始终掌握着战役主动权，为后世防御作战留下了宝贵经验。同年，曹髦下诏褒奖邓艾，命邓艾为镇西将军、都督陇右诸军事，进封邓侯。分五百户封子邓忠为亭侯。
屡战姜维
甘露二年（257年）五月，魏将诸葛诞联合东吴在淮南起兵反司马昭。司马昭调关中兵力东下讨伐诸葛诞。蜀大将姜维乘机攻魏秦川（渭水流域）。十二月，姜维率兵数万出骆谷（今陕西周至西南），到达沈岭（今陕西周至南）。当时，魏在长城（今陕西周至南）积存大量军粮，且防守薄弱。邓艾（时为安西将军）和征西将军司马望恐姜维袭夺长城，立即合军据守。姜维军进至芒水，依山为营。邓艾、司马望率军近水筑寨。蜀军多次挑战，邓艾、司马望坚守不出，两军长期对峙。次年三、四月间，姜维闻诸葛诞败亡，只得引军而还。邓艾因功升任征西将军，前后共增食邑六千六百户。
景元三年（262年）十月，蜀汉大将军姜维起兵再度攻魏，攻入洮阳境。邓艾率兵迎战。邓艾分析，姜维悬师远征，战线长，给养困难，难以持久。于是，抢占有利地势，在洮阳以东的侯和（今卓尼东北）设阵，以逸待劳，阻击蜀军，双方激战后，魏军发起反击，蜀军败逃，姜维退往沓中（今甘肃舟曲西北）。
同年，总揽朝政的大将军司马昭制定先灭蜀再顺江灭吴的战略，任命司隶校尉钟会为镇西将军前往关中整军备战。
景元四年（263年）八月，魏军兵分三路伐蜀：征西将军邓艾率兵三万余人，由狄道（今甘肃临洮）进军，以牵制蜀大将军姜维驻守沓中（今甘肃舟曲西北）的主力；雍州刺史诸葛绪率三万余人，进攻武都（今甘肃成县西北），以切断姜维退路；钟会率主力十余万人，欲乘虚取汉中，然后直趋成都。以廷尉卫瓘为镇西军司马，持节监邓艾、钟会军事。由大将军司马昭统一调度指挥。
蜀军派右车骑将军廖化率军往沓中增援姜维；左车骑将军张翼等前往阳安关口拒守。令汉中诸将放弃汉中外围据点，收缩兵力退保汉城（今陕西勉县东）、乐城。由于蜀军未对咽喉险道斜谷、骆谷、子午谷严加防守，被魏魏兴太守刘钦占领。钟会遂几路并进，直入汉中，留二万人围汉、乐二城，自率主力直下阳安关口，斩蜀将傅佥，收降蒋舒，继克关城（今陕西阳平关），长驱南下。
偷渡阴平
邓艾命天水太守王颀直攻姜维营地，命令陇西太守牵弘等人邀击姜维的前部，而命令金城太守杨欣进击甘松。姜维闻钟会等部已入汉中，知汉中难保，急摆脱邓艾，退往阴平。杨欣等人追击，直到疆川口，双方大战，姜维败退，为抢先占桥头（阴平东南）的诸葛绪所阻。姜维从孔函谷佯作向北欲绕道而东，作出出兵攻击诸葛绪后部的样子，诱使诸葛绪离开桥头三十里向北堵击时，姜维乘机迅速通过桥头，与廖化、张翼等合兵，据守剑阁。诸葛绪赶去阻截，差了一天，没有赶上。
邓艾进至阴平，欲与诸葛绪合兵南下。诸葛绪不从，领军东向靠拢钟会。钟会欲专军权，诬告诸葛绪畏敌不前，将其押回治罪，随即统领大军南下，被姜维阻于剑阁。剑阁素有“一夫当关，万夫莫开”之称，姜维凭险据守，钟会攻剑阁不下，无计可施。时魏军因军粮不继，钟会准备退兵。
邓艾上书说：“如今贼寇大受挫折，应乘胜追击。从阴平沿小路、经汉德阳亭，奔赴涪县，距剑阁西有百余里，距成都三百余里，派精悍的部队直接攻击敌人的心脏。姜维虽死守剑阁，但在这种情形下，他一定得引兵救援涪县。此时，钟会正好乘虚而入。如果姜维死守剑阁而不救涪县，那么，涪县兵力极少。兵法说道：‘攻其不备，出其不意。’今进攻其空虚之地，一定能打败敌人。”
十月，邓艾趁姜维被钟会牵制在剑阁，率军自阴平沿景谷道东向南转进，南出剑阁两百多里，钟会也派部将田章等跟进。邓艾率军攀登小道，凿山开路，修栈架桥，鱼贯而进，越过七百余里无人烟的险域。山高谷深，至为艰险。途中，粮运不继，曾多次陷入困境。部队走到马阁山，道路断绝，一时进退不得，邓艾身先士卒，用毛毡裹身滚下山坡。邓艾率军出其不意地直抵江油，迫降守将马邈。蜀汉卫将军诸葛瞻（诸葛亮子）从涪城回到绵竹，列阵等待邓艾。
邓艾派其子邓忠攻打诸葛瞻的右翼，司马师纂攻其左翼。邓忠、师纂失利，退回，对邓艾说：“贼兵坚守牢固，很难击破。”邓艾大怒，说：“生死存亡之际，全在此一举，还说什么可与不可！”大声叱责二将，并要将其斩首。二将策马奔回，挥军再战，邓艾也亲临督战，终大破蜀军，遂克绵竹，斩蜀将诸葛瞻及尚书张遵等人。
绵竹陷落后，蜀军全线崩溃。邓艾乘胜进击，一鼓作气攻陷雒县（今四川广汉北），逼近成都。蜀汉后主刘禅惊恐失据，感到大势已去，在主降派劝导下，派人送上皇帝的印绶，并写信到邓艾那里请降。邓艾率军入成都，蜀汉灭亡。刘禅又派人去前线命令姜维等投降，姜维等得到命令，便到钟会军中投降。
此战，邓艾趁两军主力相持之际，率偏师出奇兵，进行大纵深迂回穿插，绕过蜀军的正面防御，直捣蜀都成都，创造了中国战争史上著名的奇袭战例。
邓艾入成都，刘禅率领太子、诸王、群臣六十多人绑住自己、抬棺至军营拜见。邓艾手执符节，解开绑缚，焚烧棺材，接受投降，并宽恕了他们。邓艾约束部众，进城后，没有发生抢掠。他安抚投降的人员，使他们复任旧业，受到蜀人的拥护。