章武元年（公元221年），刘备称帝，欲进攻东吴，以报孙权伐取荆州、杀害关羽之仇，赵云上谏说：“国贼是曹操，并不是孙权，灭了曹魏之后，东吴孙权自然会臣服。虽然曹操已经去世，但其子曹丕篡夺皇位，引起公愤，应该利用此民愤，先攻占关中，占据黄河、渭水上游以讨伐逆贼，那么关东义士必裹粮策马以迎王师。不该放置曹魏，反而先打东吴。而且与东吴的战争一旦开始，就不易停止了，伐吴并非上策。”但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，留赵云都督江州。
章武二年（公元222年），刘备东征大军败于夷陵，刘备由秭归逃回永安，赵云进军至永安，而吴军已退。
章武三年（公元223年），赵云被升任为中护军、征南将军，封爵为永昌亭侯，随后又升迁为镇东将军。
建兴五年（公元227年），在平定南中并和东吴结盟之后，诸葛亮率领诸将进驻汉中准备北伐，赵云随诸葛亮转驻汉中。
建兴六年（公元228年），诸葛亮出兵北伐，宣称将由斜谷道出兵，并令赵云、邓芝为疑军，占据箕谷，魏大将军曹真率领大军阻挡，诸葛亮令赵云、邓芝在斜谷道阻挡曹军而自己率领蜀军主力进攻祁山，赵云、邓芝由于兵弱敌强，失利于箕谷，但赵云及时聚拢部队，固守箕谷，没有造成大的损失。部队撤退时，赵云亲自断后，阻止曹军追击，因此军资和人员的损失都不大。
而在祁山战场，蜀军主力因其督军马谡违背诸葛亮的指示，举动失宜，被魏将张郃大败于街亭，诸葛亮只好退兵，此次北伐以失败告终，诸葛亮引疚上表自贬三级，赵云也被贬为镇军将军（一说是减少俸禄）。
蜀军退兵时，诸葛亮曾问：“街亭退兵时，我军编制皆混乱成一团，箕谷退兵，编制整齐一如出军之时，这是何故？”邓芝回答说：“赵将军亲自断后，因此军资没有遗失，人员编制整齐。”当时赵云军中尚有多余的绢布，诸葛亮下令分给赵云部队将士。赵云说：“我军军事失利，怎么还能要赏赐呢？请将这些物资全部纳入赤岸府库，在十月寒冬的时候再赏赐给将士们使用。”诸葛亮对赵云品行大为称赞。
寿终正寝
建兴七年（公元229年），赵云去世。
景耀四年（公元261年），刘禅下诏说：“云昔从先帝，功绩既著。朕以幼冲，涉涂艰难，赖恃忠顺，济于危险。夫谥所以叙元勋也，外议云宜谥。”大将军姜维等议，以为云昔从先帝，劳绩既著，经营天下遵奉法度，功效可书。当阳之役，义贯金石。忠以卫上，君念其赏；礼以厚下，臣忘其死。死者有知，足以不朽；生者感恩，足以殒身。谨按谥法，柔贤慈惠曰顺，执事有班曰平，克定祸乱曰平，应谥云曰顺平侯。
赵云有两个儿子，长子赵统继承其爵位，官至虎贲中郎督，行领军；次子赵广官至牙门将，在沓中追随姜维时战死沙场。
主要影响
政治
刘备在拿下成都之前，因为和将士约定，不会干预城破之后将士争取成都府库里的财物，导致经济上出现了很大的问题，幸亏在刘巴的建议下发行值百钱的铜板，并统一物价才解决。[27]但就在此时，仍然有人向刘备建议将成都的房产、田产赏赐给诸将。赵云引用霍去病故事对此事进行劝谏，他认为应该把房地产归还给百姓，让刚刚遭遇战祸的益州百姓安居乐业，不但保障了农业发展，而且可以顺利征兵。该建议被刘备所采纳。
军事
领土贡献
刘备入川与刘璋决裂后，赵云与诸葛亮、张飞等带兵开始了对西川的扫荡行动，在共同攻下巴东郡以及巴郡以后，赵云与张飞在江州分兵，去平定江阳、犍为两郡。犍为郡是当时蜀中的大郡，与蜀郡、广汉郡号称三蜀，也是蜀中赋税的主要来源。[28]赵云独自率军平定蜀中大郡后从成都南面与刘备等完成对成都的合围。
汉水破曹
建安二十三年（218年），刘备军处理好与东吴孙权的关系，并击退了多次进犯巴西的张郃后，开始争夺汉中，同年七月，曹操开始治兵，准备支援汉中攻打刘备，九月，军队进驻长安。[29]次年，刘备军将夏侯渊斩杀，而曹操的大军到这一年三月份才开到汉中，刘备虽然很自信的说“我必有汉川”，但却采取了占据险要、固守不战的策略。[30]此时曹操运送几千万囊军粮到北山下，黄忠提议并带兵前去截取，但没有在与赵云约好的时间里回来，赵云便仅带了几十个骑兵前去寻找，途中遇到了曹操的大军并与之交战。赵云利用骑兵的优势，多次突击曹军的阵列，且战且退，回到营中后，偃旗息鼓，曹操军认为赵云设有伏兵，不再进攻。赵云趁曹军撤退时，擂鼓呐喊，并用劲弩攻击其后军，致使曹军大为惊骇，自相践踏，溃不成军，甚至有大量的士兵坠入汉水淹死。此战赵云在己方军势不利的情况大挫曹军，给曹军造成了不小的伤亡，也使得汉中战局刘备军变被动为主动，开始向曹操军挑战，而曹操军却按兵不出，致使准备了半年有余的曹操军，在到达汉中后，仅仅两个月就败走了。后世一些史书在记载汉中之战中，直接记载曹操219年三月来争汉中，被赵云打的大败而退走。